Клінічне визначення
Синдром Марфана (СМ) — це захворювання сполучної тканини, що вражає численні органи та системи й успадковується за аутосомно-домінантним типом з варіабельною експресивністю та пенетрантністю.
Хоча клінічно це захворювання проявляється по-різному, найбільш загрозливі для життя ускладнення пов'язані з серцево-судинними патологіями, зокрема:
- пролапс мітрального клапана;
- аортальна недостатність;
- дилатація кореня аорти;
- розшарування аорти.
Первинний генетичний дефект при синдромі Марфана полягає в гені FBN1, розташованому на хромосомі 15q21.1. Цей ген кодує фібрилін-1 — великий глікопротеїн, що секретується фібробластами та включається до позаклітинного матриксу, де він утворює мікрофібрили, які слугують каркасом для відкладення еластину і підтримують еластичну архітектуру сполучної тканини.
Епідеміологія та поширеність
Синдром Марфана вражає 1 з 3–5000 осіб без переваги за етнічною належністю чи географічним розташуванням.
Європа ТА has_annual_incidence_average_value : 25.0 ТА has_annual_incidence_range : 1-5 / 10 000 | Європа ТА has_point_prevalence_average_value : 20.0 ТА has_point_prevalence_range : 1-5 / 10 000 | Велика Британія ТА has_birth_prevalence_average_value : 10.2 ТА has_birth_prevalence_range : 1-5 / 10 000 | Велика Британія ТА has_point_prevalence_average_value : 7.0 ТА has_point_prevalence_range : 1-9 / 100 000 | Сполучені Штати ТА has_point_prevalence_average_value : 10.0 ТА has_point_prevalence_range : 1-5 / 10 000 | У всьому світі ТА has_point_prevalence_average_value : 15.0 ТА has_point_prevalence_range : 1-5 / 10 000
Клінічні прояви
Люди із синдромом Марфана часто мають високий зріст, довгі руки та ноги, гнучкі суглоби та викривлений хребет. Найсерйозніші проблеми стосуються серця, особливо збільшення аорти (головної артерії від серця), що може призвести до розривів або витоків. Інші поширені ознаки включають короткозорість, зміщення кришталика ока, плоскостопість та деформації грудної клітки.
М'язово-скелетні симптоми
Дизрегульований остеогенез та остеокластична активність сприяють надмірному росту довгих кісток та аксіального скелета: люди з СМ високі, мають довгі кінцівки та зазвичай худі.
Надмірна довжина ребер може «виштовхувати» грудину вперед або назад, що призводить до кілеподібної деформації грудної клітки (pectus carinatum) або лійкоподібної деформації грудної клітки (pectus excavatum) відповідно. Інші поширені м'язово-скелетні прояви включають збільшений розмах рук, плоскостопість (pes planus) та позитивні симптоми зап'ястя та великого пальця.
Сколіоз є поширеним явищем і може спричиняти значний біль та інвалідність. Корекція деформацій хребта пов'язана з вищим ризиком ускладнень у пацієнтів із СМ, ніж у неуражених осіб. Пацієнти також можуть мати підвищений ризик переломів, потенційно пов'язаний зі зниженою мінеральною щільністю кісткової тканини, нестабільністю суглобів та прогресуючими скелетними деформаціями.
Хоча СМ класично асоціюється з високою, стрункою статурою, цей фенотип не є універсальним. Зріст слід оцінювати в контексті неуражених членів сім'ї, а ожиріння може співіснувати з СМ, потенційно посилюючи деформації суглобів та хребта.
Ураження очей при синдромі Марфана
Порушення зору є поширеними при синдромі Марфана, що виникають внаслідок аномалій морфології очного яблука та слабкості структур, що підтримують кришталик і сітківку. Очні прояви можуть включати аксіальне подовження очного яблука, більш пласку та тонку рогівку, енофтальм (заднє зміщення очного яблука в межах орбіти) та гіпертелоризм (збільшена відстань між очима).
Одним із найбільш характерних очних проявів СМ є ектопія кришталика, або зміщення кришталика, що пов'язано зі структурною слабкістю війкових зв'язок кришталика. Ці аномалії пов'язані з дефектним фібриліном-1, основним компонентом війкових мікрофібрил. Кришталик може бути частково або повністю зміщеним, потенційно переміщаючись у склоподібну порожнину або передню камеру.
Ектопія кришталика виникає приблизно у 30–60% пацієнтів із СМ і є важливою діагностичною ознакою. Хоча вона тісно пов'язана із синдромом, вона також може виникати при інших генетичних станах або після очної травми.
Неврологічні прояви
Дуральна ектазія – це дилатація дурального мішка, що найчастіше вражає попереково-крижовий відділ хребта. Хоча вона може виникати при інших захворюваннях сполучної тканини, це кардинальна ознака синдрому Марфана (СМ) у переглянутій Гентській нозології 2010 року. Про неї повідомлялося більш ніж у 80% пацієнтів з встановленим діагнозом. Дуральна ектазія може спричиняти витончення тіл хребців та дужок, розширення міжхребцевих отворів та утворення передніх менінгоцеле. Клінічні прояви включають хронічний біль у попереку та постуральні головні болі, пов'язані з внутрішньочерепною гіпотензією.
Легеневі прояви
Спонтанний пневмоторакс є основним легеневим проявом СМ, а субплевральні булли зазвичай виявляються при візуалізації. Респіраторні ускладнення також можуть включати трахеомаляцію, обструкцію верхніх дихальних шляхів та обструктивне апное сну, пов'язані з аномальною анатомією ротоглотки. Рестриктивне захворювання легень може розвиватися або погіршуватися у пацієнтів з важким кіфозом, що обмежує розширення грудної стінки.
Серцево-судинні прояви
Серцево-судинні захворювання є первинним детермінантом тривалості життя у пацієнтів із синдромом Марфана (СМ). Клінічний фенотип значно варіює залежно від віку маніфестації та тяжкості захворювання. Серцево-сусудинні прояви включають дилатацію та аневризму кореня аорти, аневризму та розшарування грудної аорти, дилатацію проксимальних легеневих артерій, пролапс мітрального та трикуспідального клапанів, кардіоміопатію та суправентрикулярні аритмії. Серед них аневризма та розшарування аорти є найбільш безпосередньо загрозливими для життя ускладненнями.
Історично екстрена операція з приводу ускладнень кореня та клапанів аорти у пацієнтів із СМ була пов'язана з високою смертністю. Впровадження процедури Бенталя, вперше описаної в 1968 році, значно покращило хірургічні результати та встановило заміну кореня та клапана аорти композитним графт-протезом як стандартне лікування.
Профілактична заміна кореня аорти значно покращила виживання, запобігаючи потенційно фатальному розшаруванню та розриву аорти. Коли анатомічно доцільно, заміна кореня аорти зі збереженням клапана може зберегти нативний аортальний клапан пацієнта, уникаючи необхідності у протезованому клапані та пов'язаних з цим довгострокових вимог до ведення.
Симптоми та фенотипові ознаки (HPO)
Фенотиповий спектр проявів за міжнародною онтологією Human Phenotype Ontology (HPO):
-
Аневризма аорти HP:0004942Дуже часто (99-80%)
-
Аневризма кореня аорти HP:0002616Дуже часто (99-80%)
-
Арахнодактилія HP:0001166Дуже часто (99-80%)
-
Астенічна тілобудова HP:0001533Дуже часто (99-80%)
-
Кілеподібна грудна клітка HP:0000768Дуже часто (99-80%)
Методи діагностики
Лікарі діагностують синдром Марфана, використовуючи набір критеріїв, що називаються Гентськими. Ключові ознаки включають розширену аорту, зміщений кришталик, сімейний анамнез та генетичний тест на ген FBN1. Система оцінки допомагає оцінити інші ознаки, такі як симптоми зап'ястя та великого пальця, форму грудної клітки та сколіоз. Для моніторингу аорти використовуються візуалізаційні дослідження, такі як ехокардіографія та МРТ.
Системний показник ≥7 балів сприяє діагностиці, разом зі специфічними комбінаціями дилатації кореня аорти, ектопії кришталика, патогенного варіанта FBN1 та сімейного анамнезу.
Системний показник синдрому Марфана (Переглянута Гентська нозологія, 2010)
Оцінка ≥7 балів вказує на системне ураження.
-
Симптом зап'ястя ТА великого пальця: 3 бали
-
Симптом зап'ястя АБО великого пальця: 1 бал
-
Кілеподібна деформація грудної клітки (Pectus carinatum): 2 бали
-
Лійкоподібна деформація грудної клітки (Pectus excavatum) АБО асиметрія грудної клітки: 1 бал
-
Деформація заднього відділу стопи: 2 бали
-
Просте плоскостопість (Pes planus): 1 бал
-
Пневмоторакс: 2 бали
-
Дуральна ектазія: 2 бали
-
Протрузія вертлюгової западини: 2 бали
-
Знижене співвідношення верхнього до нижнього сегмента ТА збільшене співвідношення розмаху рук до зросту, без важкого сколіозу: 1 бал
-
Сколіоз АБО грудопоясний кіфоз: 1 бал
-
Знижене розгинання ліктьового суглоба: 1 бал
-
Особливості обличчя (принаймні 3 з 5): 1 бал
-
Доліхоцефалія
-
Енофтальм
-
Косооке опущення очних щілин
-
Гіпоплазія вилиць
-
Ретрогнатія
-
-
Шкірні стрії: 1 бал
-
Міжзорівка більше 3 діоптрій: 1 бал
-
Пролапс мітрального клапана (будь-якого типу): 1 бал
Максимальний бал: 20 балів.
Генетичне тестування при синдромі Марфана
Генетичне тестування може допомогти встановити діагноз у ураженої особи (пробанда) та виявити родичів у групі ризику за допомогою каскадного тестування.
Патогенні варіанти в FBN1, розташованому на хромосомі 15q21.1, є причиною СМ. Однак не кожен варіант у цьому гені спричиняє синдром; деякі можуть бути пов'язані з іншими станами, включаючи сімейну аневризму та розшарування грудної аорти. Варіанти невизначеного значення (VUS) не можуть бути класифіковані як патогенні або доброякісні на основі поточних даних, тоді як доброякісні варіанти не пов'язані із захворюванням.
Незважаючи на прогрес у молекулярній діагностиці, генетичні знахідки повинні інтерпретуватися разом з клінічними ознаками та сімейним анамнезом для встановлення точного діагнозу. У разі підозри на спадкове захворювання сполучної тканини або аорти рекомендується генетичне консультування для направлення тестування, інтерпретації результатів та інформування про скринінг сім'ї.
Лікування та терапія
Усі можливі випадки СМ у педіатричній популяції слід регулярно оцінювати за допомогою ехокардіографії, оптометрії та обстеження скелета в міру росту дитини. Необхідні регулярні візуалізаційні обстеження. Хірургічне втручання для заміни кореня аорти рекомендується, коли він досягає певного розміру, щоб запобігти розриву.
Корекцію деформації грудної клітки слід відкласти до завершення підліткового стрибка росту, якщо немає серцево-легеневої компрометації. Важкий сколіоз може вимагати хірургічної стабілізації.
Модифікація способу життя є ще одним основним напрямком у веденні СМ. Загалом рекомендується дітям із СМ уникати ізометричних вправ, високоінтенсивних видів спорту та змагальних видів спорту через ризик розшарування аорти, переломів довгих кісток та відшарування сітківки. Однак більшість пацієнтів слід заохочувати залишатися активними за допомогою аеробних навантажень (ходьба, плавання), що виконуються помірно.
Захист аорти, запобігання розшаруванню при СМ
β-адреноблокатори зазвичай призначають пацієнтам із синдромом Марфана (СМ) для зменшення гемодинамічного навантаження на стінку аорти та уповільнення дилатації кореня аорти. Однак докази щодо їх ефективності історично були суперечливими.
Блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА), особливо лозартан, також досліджувалися як засіб уповільнення розширення аорти. Хоча дослідження на мишачих моделях демонстрували багатообіцяючі ефекти, клінічні випробування на людях дали змінні результати. Деякі дослідження припускають, що комбінація БРА з β-адреноблокатором може уповільнювати прогресування аневризми ефективніше, ніж один лозартан.
Ведення дорослих пацієнтів із синдромом Марфана
Ведення дорослих пацієнтів із синдромом Марфана (СМ)
Рекомендовано:
-
β-адреноблокатори або блокатори рецепторів ангіотензину II (БРА): профілактична терапія для уповільнення дилатації кореня аорти, за переносимістю.
-
Контроль артеріального тиску: цільовий артеріальний тиск у спокої нижче 130/80 мм рт. ст.
-
Аеробні вправи помірної інтенсивності: індивідуалізовані залежно від серцево-судинного статусу та розмірів аорти.
-
Регулярний серцево-судинний моніторинг: контроль розмірів аорти, прогресування аортальної патології та клапанних захворювань.
-
Індивідуалізоване ведення: базувати рекомендації щодо лікування та активності на тяжкості захворювання та клінічній оцінці.
Слід уникати:
-
Гіпертензія: мінімізувати гемодинамічне навантаження на стінку аорти.
-
Високоінтенсивні та ізометричні вправи: включаючи підняття важких предметів та напружені змагальні види спорту.
-
Гідралазин та блокатори кальцієвих каналів: зазвичай уникають при СМ через побоювання щодо несприятливих аортальних наслідків.
-
Фторхінолони: уникати, коли доступні відповідні альтернативи, враховуючи побоювання щодо ризику аневризми та розшарування.
-
Підводне плавання та діяльність на великих висотах: уникати через ризик спонтанного пневмотораксу та інших ускладнень, пов'язаних з тиском.
Вагітність та синдром Марфана
Вагітність у пацієнток із синдромом Марфана (СМ) вимагає спеціалізованого мультидисциплінарного ведення через підвищений ризик аортальних ускладнень, зокрема розшарування аорти під час вагітності та в післяпологовий період.
Передконгрегаційне обстеження повинно оцінити розміри аорти та визначити, чи показана профілактична операція. Використання варфарину потребує ретельного розгляду через його потенційні несприятливі впливи на розвиток плода.
Ретельний серцево-судинний моніторинг повинен продовжуватися після пологів, включаючи період лактації. В ідеалі, ці пацієнти повинні отримувати допомогу від акушера високого ризику та мультидисциплінарної команди в медичному центрі, який має досвід у веденні СМ та аортальної хірургії.
Історична довідка та відкриття
Синдром Марфана має цікаву історію. Випадок 5,5-річної французької дівчинки Габріель був вперше описаний французьким педіатром Антоні Бернаром-Жаном Марфаном у 1896 році. Однак симптоми, задокументовані у віковому звіті про випадок, припускають, що у Габріель могла бути Вроджена контрактурна арахнодактилія (ВКА), а не синдром Марфана (СМ). Вони включали важкий сколіоз та фіброзні контрактури пальців, без очних або серцевих аномалій. Тим не менш, незважаючи на можливість того, що початковий випадок представляв собою зовсім інший розлад, стан став відомим як синдром Марфана.
Цікаво, що раніший опис розладу міг з'явитися приблизно за 20 років до звіту Марфана. Е. Вільямс, офтальмолог з Цинциннаті, штат Огайо, опублікував звіт про випадок у Transactions of the American Ophthalmological Society, описуючи брата та сестру з ектопією кришталика, які були надзвичайно високими та «з розхитаними суглобами» від народження.
Лише в 1914 році Бергер офіційно додав ектопію кришталика до зростаючого списку проявів, пов'язаних із СМ (Boerger, 1914). Перші серцево-судинні прояви були описані Салле у 1912 році, який повідомив про результати посмертного обстеження 2,5-місячного немовляти з діагнозом СМ. Обстеження виявило «вражаючі зміни в мітральному клапані» (Salle, 1912).
Огляд літератури, опублікований Радосом у 1942 році, додатково підтвердив ранні спостереження Салле, описуючи наявність та поширеність мітральної регургітації, що називалася «синдромом клацання-шуму», серед пацієнтів із СМ (Rados, 1942). Перші описи аневризми та розшарування аорти були опубліковані у 1943 році Еттером і Гловером (Etter and Glover, 1943), а також Баером та колегами.
Генетична основа захворювання була вперше встановлена на початку 1990-х років, коли Дітц і Пайєріц у своїй знаковій роботі пов'язали захворювання з мутацією великого структурного білка позаклітинного матриксу, що називається фібриліном-1 (FBN1).
Диференційна діагностика
Інші стани, що можуть імітувати синдром Марфана, включають:
- синдром Лойса-Дітца;
- синдром Шпрінцена-Голдберга;
- синдром Елерса-Данлоса (судинний тип);
- гомоцистинурія;
- сімейна аневризма грудної аорти.
Вони також вражають сполучну тканину та можуть спричиняти подібні проблеми з серцем, скелетом та очима.
