Клінічне визначення
Хвороба Тея-Сакса — це рідкісне генетичне захворювання, що спричиняє прогресуюче ураження нервової системи через накопичення токсичних побічних продуктів гліколіпідного метаболізму в нейронних клітинах. Вона виникає, коли дитина успадковує дві дефектні копії генів HEXA, HEXB або GMA2, що зумовлює дефіцит ферменту, необхідного для розщеплення певних жирових речовин у клітинах головного мозку та нервових клітинах.
Білки, що кодуються цими генами, є важливими для катаболізму GM2-гангліозиду — гліколіпіду, що міститься в цитоплазмі нейронів. Дефіцит цих ферментів призводить до накопичення токсичного субстрату всередині нейрональних лізосом, що спричиняє нервове отруєння та загибель клітин.
Інша назва захворювання: GM2-гангліозидоз, тип 1.
Група захворювань: лізосомні хвороби накопичення.
Тип успадкування: аутосомно-рецесивний.
Епідеміологія та поширеність
Хвороба Тея-Сакса є найпоширенішою з трьох представлених форм із частотою 1/100 000 живонароджених. Ця частота вища в популяції євреїв-ашкеназі — 1/4000.
Австралія: середня поширеність при народженні: 0,5; діапазон поширеності при народженні: 1-9 / 1 000 000.
Канада: середня поширеність при народженні: 0,29; діапазон поширеності при народженні: 1-9 / 1 000 000.
Європа: середня поширеність при народженні: 0,31; діапазон поширеності при народженні: 1-9 / 1 000 000. Європа: діапазон поширеності в певний момент часу: Невідомо. Нідерланди: середня поширеність при народженні: 0,41; діапазон поширеності при народженні: 1-9 / 1 000 000. У всьому світі: середня поширеність при народженні: 0,28; діапазон поширеності при народженні: 1-9 / 1 000 000. У всьому світі: діапазон поширеності в певний момент часу: Невідомо.
Клінічні прояви
Наукова література описує три форми хвороби Тея-Сакса, які різняться за віком початку, тяжкістю та прогнозом:
1. Інфантильна гостра форма
2. Ювенільна підгостра форма
3. Форма з пізнім початком у дорослих
Інфантильна гостра форма
Інфантильна форма хвороби Тея-Сакса (ХТС), також відома як B варіант, є найтяжчою формою. Вона зумовлена дуже низькою або відсутньою активністю ферменту Hex-A (<0,1%), що перешкоджає нормальному розщепленню GM2-гангліозиду в нервових клітинах.
Немовлята зазвичай виглядають нормальними при народженні, але симптоми з'являються приблизно у віці 2–3 місяців. Ранні ознаки включають посилену реакцію здригання, м'язову слабкість (гіпотонію) та погане візуальне відстеження. Накопичення GM2 спричиняє прогресуюче пошкодження нервової системи і може призвести до м'язової слабкості та паралічу.
Під час офтальмологічного огляду можна побачити симптом вишневої кісточки на сітківці. Підвищена чутливість до звуку (гіперакузія) також є характерною ранньою ознакою.
У міру прогресування захворювання у дітей розвиваються утруднення ковтання, судоми, спастичність, сліпота та тяжкий когнітивний занепад. Захворювання швидко прогресує і зазвичай є летальним у ранньому дитинстві.
Ювенільна підгостра форма
Ця форма також характеризується майже повною відсутністю активності Hex-A (~0,5%).
Ранні симптоми включають проблеми з ходою та поставою, які поступово погіршуються з віком. Ураження головного мозку варіює, і у деяких пацієнтів розвивається деменція та хронічні когнітивні або психічні зміни.
Приблизно у 50% пацієнтів розвивається атрофія мозочка. Зір спочатку може бути нормальним, але у міру прогресування захворювання можуть розвинутися атрофія зорового нерва та пігментний ретиніт. Пацієнти зазвичай помирають у віці близько 15 років.
Форма з пізнім початком у дорослих
Клінічні ознаки зазвичай з'являються у пізньому дитинстві або ранньому підлітковому віці, як правило, після 10 років. Ці пацієнти мають менше 10% нормальної активності Hex-A, зазвичай близько 2–4%.
Неврологічні симптоми прогресують повільно і можуть включати погану координацію, тремор рук, дистонію, дизартрію, дискінезію та атаксію. У деяких пацієнтів розвивається захворювання нижнього рухового нейрона, з проксимальною атрофією м'язів, судомами та слабкістю.
Психічні симптоми виникають приблизно у однієї третини пацієнтів і можуть включати збудження, марення, галюцинації, параною та депресію. Деменція є нетиповою.
GM2-гангліозидоз з початком у дорослих має широкий спектр клінічних проявів і іноді може нагадувати спінальну м'язову атрофію.
Симптоми та фенотипові ознаки (HPO)
Фенотиповий спектр проявів за міжнародною онтологією Human Phenotype Ontology (HPO):
-
Вегетативний стан HP:0031358Дуже рідко (<4-1%)
-
Децеребральна ригідність HP:0025013Дуже рідко (<4-1%)
-
Передчасний статевий розвиток HP:0000826Дуже рідко (<4-1%)
-
Підвищена сироваткова бета-гексозамінідаза HP:0003333Дуже рідко (<4-1%)
-
Порушення слуху HP:0000365Дуже рідко (<4-1%)
Методи діагностики
Лікар підозрює хворобу Тея-Сакса на підставі клінічних проявів, причому симптом вишневої кісточки є характерною ознакою захворювання. Діагноз ХТС підтверджується аналізом крові, що вимірює активність ферменту гексозамінідази А в сироватці та лейкоцитах. Низькі або відсутні рівні підтверджують діагноз. Генетичне тестування може виявити мутації в гені HEXA. Пренатальне тестування доступне для сімей із ризиком.
Лікування та терапія
Лікування хвороби Тея-Сакса не існує. Терапія зосереджена на управлінні симптомами та покращенні якості життя. Це включає ліки від судом, фізичну та ерготерапію, нутритивну підтримку та респіраторну допомогу.
Досліджувані методи терапії хвороби Тея-Сакса
Було досліджено кілька підходів до лікування хвороби Тея-Сакса, але наразі жоден з них не є встановленим методом лікування:
* Субстрат-редукційна терапія. Цей підхід спрямований на зменшення токсичних побічних продуктів у нейронних клітинах шляхом інгібування швидкості синтезу гліколіпідів. Був досліджений міглустат, але клінічні випробування не продемонстрували чіткої профілактики неврологічного погіршення.
* Ферментозамісна терапія. Ферментозамісна терапія добре встановлена та задокументована у людей з лізосомними хворобами накопичення. Спроби замінити дефіцитний фермент Hex-A у головному мозку поки що не були успішними. Її головним обмеженням є низька здатність ферменту долати гематоенцефалічний бар'єр.
* Генна терапія. Цей підхід передбачає доставку функціональних генів HEXA та HEXB або сконструйованих Hex-A для відновлення виробництва ферменту. Підходи на основі AAV показали багатообіцяючі результати на тваринних моделях, але доставка в ЦНС, ємність вектора та потенційна токсичність залишаються викликами.
* Трансплантація кісткового мозку. Ця техніка була експериментально протестована і може сповільнювати прогресування захворювання на тваринних моделях, але не продемонструвала значної користі у пацієнтів-людей.
Історична довідка та відкриття
У 1881 році Воррен Тей, британський офтальмолог, вперше повідомив про свої спостереження за своєрідною жовтуватою макулярною дегенерацією на очному дні немовляти з симптомами та ознаками прогресуючої дегенерації центральної нервової системи (Тей, 1881). Через кілька років він описав ще двох дітей, які були аналогічно уражені в тій же родині (Тей, 1884).
У 1886 році Бернард Сакс, невролог з Нью-Йорка, повідомив про кількох інших немовлят з тим самим розладом, відзначивши сімейний характер стану, його поширеність серед єврейських дітей східноєвропейського походження та послідовну картину ранньої сліпоти, глибокої розумової відсталості та смерті в ранньому дитинстві (для чого він запровадив назву «амавротична сімейна ідіотія») (Сакс, 1896). Наступного року Сакс надав перший детальний опис вражаючих посмертних нейропатологічних змін при цьому стані.
Названа на честь цих двох клініцистів, які вперше описали її клінічні ознаки, хвороба Тея-Сакса зараз також називається GM2-гангліозидозом, тип 1, що відображає важку, ранню інфантильну форму, при якій глікосфінголіпід накопичується в нейронних клітинах. Структура специфічного гангліозиду GM2 була ідентифікована Свеннерхольмом у 1962 році та додатково охарактеризована Ладіном і Салсманом у 1965 році.
Аутосомно-рецесивний тип успадкування був вперше запропонований Сломом у 1933 році після вивчення 130 уражених дітей у 80 сім'ях. Це спостереження було підтверджено в кількох наступних епідеміологічних дослідженнях понад 100 сімей у Сполучених Штатах, надаючи чіткі докази етнічної схильності ХТС до єврейських дітей східно- та центральноєвропейського походження.
Диференційна діагностика
Інші стани з подібними симптомами включають хворобу Сандгоффа (ХС), яка також спричиняє симптом вишневої кісточки. Однак збільшення печінки та селезінки, типове для хвороби Сандгоффа, нехарактерне для ХТС. Гіпоінтенсивні таламуси є ще однією характерною ознакою інфантильної форми ХС. Ця знахідка пов'язана з накопиченням кальцію, втратою аксонів і мієліну в центральній нервовій системі та гліозом.
Інші лізосомні хвороби накопичення, такі як GM1-гангліозидоз, хвороба Німанна-Піка та хвороба Гоше, можуть виглядати схожими. У дорослих можуть розглядатися такі стани, як спінальна м'язова атрофія, атаксія Фрідрейха та певні психічні розлади.
