Клінічне визначення
Синдром Ретта (СР) — це рідкісне генетичне захворювання, яке переважно вражає дівчаток. Воно спричиняє проблеми з розвитком мозку, що призводить до втрати цілеспрямованих рухів рук, труднощів мовлення, проблем з ходьбою та стереотипних рухів рук. Діти зазвичай розвиваються нормально протягом перших 6-18 місяців, потім починають втрачати набуті навички. Інші проблеми можуть включати судоми, дихальні розлади та інтелектуальну недостатність.
Класичний СР зазвичай зумовлений мутацією в гені MECP2. Існує вісім поширених точкових мутацій у гені MECP2, що виникають у CpG-сайтах підвищеної мутагенності (гарячих точках). Крім того, часто виявляються C-кінцеві делеції та екзонні делеції. Разом ці 10 типів мутацій становлять до 85% патогенних змін у MECP2.
Епідеміологія та поширеність
Синдром Ретта зустрічається у 1 на 10 000–15 000 живих новонароджених дівчаток. Це одна з провідних причин глибокої інтелектуальної недостатності у дівчаток. Хоча ті самі мутації MECP2 у рідкісних сімейних випадках призводили до синдрому Ретта у дівчаток та летальної неонатальної енцефалопатії у хлопчиків, існують хлопчики, які виживають із синдромом Ретта.
- Австралія: народжуваність (середнє значення) 3,05 на 100 000 (діапазон 1-9 / 100 000); точкова поширеність 1-9 / 100 000.
- Європа: народжуваність (середнє значення) 5,0 на 100 000 (діапазон 1-9 / 100 000); точкова поширеність (середнє значення) 10,0 на 10 000 (діапазон 1-5 / 10 000).
- Франція: точкова поширеність 1-9 / 100 000.
- Гонконг: точкова поширеність 1-9 / 100 000.
- Японія: точкова поширеність 1-9 / 100 000.
- Швеція: точкова поширеність (середнє значення) 5,0 на 100 000 (діапазон 1-9 / 100 000).
- Велика Британія: точкова поширеність (середнє значення) 1,6 на 100 000 (діапазон 1-9 / 100 000).
- Сполучені Штати: народжуваність 1-9 / 100 000.
- У світі: точкова поширеність 1-9 / 100 000.
Клінічні прояви
Ранній дитячий вік (0-6 місяців) зазвичай є нормальним:
- Клінічні ознаки синдрому Ретта зазвичай не проявляються протягом перших кількох місяців життя.
- Розвиток зазвичай виглядає нормальним упродовж цього раннього періоду.
Діти із синдромом Ретта зазвичай мають період нормального розвитку, після якого настає регрес — навички, що з'являються після 6 місяців, затримуються або повністю відсутні:
- Дрібна моторика — втрата цілеспрямованого використання рук;
- Когнітивні навички — розмовна мова — окремі слова та фрази;
- Грубі рухи — сидіння, ходьба з опорою або самостійно, подолання сходів.
Інші поширені симптоми включають уповільнення росту голови, проблеми з ходьбою, судоми, нерегулярне дихання, проблеми з травленням та інтелектуальну недостатність. Важкість захворювання варіює, і деякі особи можуть мати атипові форми з легшими або іншими симптомами.
При СР регрес зазвичай поступовий і зрештою припиняється. Це важлива відмінність більшості випадків синдрому Ретта — регрес є обмеженим, на відміну від більшості нейродегенеративних розладів.
Атипові форми синдрому Ретта
Атипові форми синдрому Ретта включають:
- Варіант Заппелли (Zappella variant), синдром Ретта зі збереженою мовою. Варіант Заппелли зазвичай є легшим, ніж класичний синдром Ретта, з початком регресії у віці 1-3 років і тривалою фазою плато.
- Варіант ранніх судом (Henefeld variant) — ранній початок (< 5 місяців) судом із розвитком рефрактерної міоклонічної епілепсії. Мутація MECP2 є нехарактерною для цієї форми СР.
- Вроджений варіант (Rolando variant) характеризується виражено аномальним початковим розвитком із важкою мікроцефалією, стереотипіями язика та нездатністю до ходьби.
Симптоми та фенотипові ознаки (HPO)
Фенотиповий спектр проявів за міжнародною онтологією Human Phenotype Ontology (HPO):
-
Вроджена мікроцефалія HP:0011451Дуже рідко (<4-1%)
-
Аномальні повторювані рухи HP:0000733Дуже часто (99-80%)
-
Високотональний крик HP:0025430Дуже часто (99-80%)
-
Відсутність мовлення HP:0001344Дуже часто (99-80%)
-
Загальна затримка розвитку HP:0001263Дуже часто (99-80%)
Методи діагностики
Незважаючи на прогрес у розумінні його причини, синдром Ретта все ще діагностується клінічно, оскільки генетичні результати не завжди відповідають клінічній картині. Оскільки симптоми можуть збігатися з іншими станами, може знадобитися обстеження для виключення інших причин регресії розвитку та моторних навичок. Однак СР має кілька відмінних клінічних ознак, які разом формують діагностичні критерії.
Обов'язкові критерії для типового або класичного СР:
- Період регресії з подальшим відновленням або стабілізацією
- Усі основні критерії та всі критерії виключення
- Допоміжні критерії не є обов'язковими, хоча часто присутні при типовому СР
Обов'язкові критерії для атипового або варіантного СР:
- Період регресії з подальшим відновленням або стабілізацією
- Принаймні два з чотирьох основних критеріїв
- П'ять з 11 допоміжних критеріїв
Основні критерії:
- Часткова або повна втрата набутих цілеспрямованих рухів рук.
- Часткова або повна втрата набутої розмовної мови (найкраще набута навичка розмовної мови, а не суворо набуття окремих слів або вищих мовних навичок).
- Аномалії ходи: порушена (диспраксична) або відсутність здатності.
- Стереотипні рухи рук, такі як викручування/стискання рук, ляскання/постукування, рухи ротом і автоматизми миття/розтирання.
Критерії виключення для типового СР:
- Ураження мозку внаслідок травми (пери- або постнатальної), нейрометаболічного захворювання або тяжкої інфекції, що спричиняє неврологічні проблеми з чіткими доказами (неврологічний або офтальмологічний огляд та МРТ/КТ), що передбачуване ураження безпосередньо призвело до неврологічної дисфункції.
- Грубо аномальний психомоторний розвиток у перші 6 місяців життя до такої міри, що нормальні етапи (набуття контролю голови, ковтання, розвиток соціальної посмішки) не досягаються.
Допоміжні критерії для атипового СР (враховуються, якщо особа має або коли-небудь мала перераховану клінічну ознаку):
- Розлади дихання у стані неспання
- Бруксизм (мимовільне скреготіння або стискання зубів) у стані неспання
- Порушений режим сну
- Аномальний м'язовий тонус
- Периферичні вазомоторні розлади
- Сколіоз/кіфоз
- Затримка росту
- Маленькі, холодні кисті та стопи
- Неадекватні напади сміху/крику
- Знижена реакція на біль
- Інтенсивна зорова комунікація — «вказівка очима»
Лікування та терапія
Ліків для повного одужання не існує, але лікування зосереджене на управлінні симптомами.
Лікування СР переважно симптоматичне та мультидисциплінарне. Належна підтримувальна терапія та відповідні лікарські засоби можуть покращити якість та тривалість життя.
- Протисудомні засоби можуть допомогти контролювати судоми.
- Агоністи дофаміну можуть допомогти зменшити спастичність у пацієнтів із пізнім моторним порушенням.
- Налтрексон досліджувався щодо дихальних аномалій, але клінічні випробування показали неоднозначні результати.
Трофінетид є лікарським засобом, схваленим FDA, який може покращити симптоми.
Зареєстровані орфанні препарати для цієї нозології:
-
Trofinetide (Daybue) Synthetic analog of insulin-like growth factor 1 (IGF-1)
Офіційне призначення: Лікування синдрому Ретта
Історична довідка та відкриття
Синдром Ретта вперше був описаний у 1966 році австрійським педіатром Андреасом Реттом у знаковій німецькомовній науковій статті, що деталізувала подібні неврологічні симптоми у 22 молодих дівчаток в Австрії та Німеччині.
У 1983 році Хагберг опублікував свою фундаментальну та широко цитовану працю про синдром Ретта, яка зумовила значне розуміння цього нейророзвиткового розладу з клінічної та лабораторної точки зору.
У 1999 році вчені ідентифікували мутацію в гені MECP-2, що лежить в основі більшості випадків синдрому Ретта.
Диференційна діагностика
Синдром Ретта можна сплутати з іншими станами, такими як розлад аутистичного спектра, церебральний параліч, синдром Ангельмана або синдром ламкої X-хромосоми, оскільки вони мають спільні симптоми, такі як затримки розвитку та повторювані рухи. Однак синдром Ретта має виразну картину регресії та стереотипій рук, що допомагає його диференціювати.
